Tsuna è uno dei tanti discendenti della famiglia Vongola, famiglia mafiosa del Sud Italia. Egli è colui che deve essere il prossimo leader della Famiglia Vongola, precisamente il Decimo boss. Per aiutare Tsuna a diventare un grande boss, l'assassino Reborn diventa il suo tutore e comincia ad allenarsi a casa sua per essere un grande boss. Con l'aiuto di Reborn, Tsuna inizia affrontando le sue paure e fa amicizia con molte persone, alcuni di essi sono divenuti suoi subordinati all'interno della Famiglia Vongola. Tuttavia, a causa della posizione elevata di Tsuna nella mafia, varie altre famiglie iniziano a lavorare per uccidere Tsuna ed i suoi amici, ma con l'aiuto di Reborn e dei suoi duri allenamenti Tsuna e i suoi amici si sapranno difendere bene e sconfiggeranno molti nemici.